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Per il fatto di essere il primo luogo di approdo dei Cristiani giunti dall'Oriente, Ostia accolse una Sede Episcopale molto presto, nel corso del III secolo. La cattedrale di Ostia era costituita dalla chiesetta di Santa Aurea, dedicata ad una giovane martire ivi uccisa nel 270 d.C. sotto Claudio il Gotico. Nella piccola chiesa fu collocato anche un frammento di lapide sepolcrale pertinente alla tomba di Santa Monica, madre di Sant'Agostino.
Nel contesto di declino generale del Medioevo, anche la città e il porto di Ostia caddero in stato di abbandono. Ostia restava tuttavia la porta d'ingresso a Roma tramite il Tevere, lungo il quale risalivano pellegrini, commercianti e ambascerie giunte dal mare, ma anche le flotte dei saraceni. Nel IX secolo fu dunque fortificato, su impulso di Papa Gregorio IV, il borgo sorto per dare ospizio ai lavoratori delle saline lungo la Via Ostiense. Andata in rovina la antica città, abbandonato al suo destino il porto, il nuovo abitato si chiamò Gregoriopoli, dal nome del suo fondatore Gregorio IV.
Le modifiche di epoca successiva furono numerose. La più importante fu quella introdotta alla fine del XV secolo dal vescovo Giuliano della Rovere, poi salito al soglio pontificio con il nome di Giulio II. Egli fece edificare il castello, ricostruire la chiesetta e ripristinare la cinta difensiva. Artefice di tali lavori fu, come riferisce il Vasari, Baccio Pontelli. La struttura conservò la funzione difensiva fino al 1557, quando un’esondazione eccezionale deviò il fiume Tevere, lasciando a secco anche il fossato che circondava la cinta muraria. A questo punto il Castello, che era stato sede di dazio e dogana, divenne superfluo e cadde in rovina, e fu usato in seguito come ricovero per animali dai pochi pastori della zona, ormai completamente impaludata. La torre fu adibita a carcere, ed i detenuti furono utilizzati dall'800 per scavare la città romana.
Il Castello ed il Borgo furono restaurati in varie riprese nel corso del XX secolo ed offrono oggi uno scorcio architettonico davvero piacevole, reso ancora più affascinante in primavera dalle basse casupole circostanti ornate con fiori e piante rampicanti.